肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，針對ALK陽性的靶向治療

2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因與棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣-4（EML4）基因融合

為晚期NSCLC的治療提供了新的選擇和方向。

ALK基因與眾多受體酪氨酸激酶（RTKs）共享信號傳導(dǎo)途徑，在ALK基因重排的情況下，該融合基因編碼產(chǎn)生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端

和ALK的羧基端，該羧基端包括ALK的整個胞內(nèi)酪氨酸激酶（TK）結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的異常表達(dá)通過自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、

JAK/STAT3等通路，從而引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞增殖不受控制。

                                            LK篇概要

非EML4-ALK個案報道ALK TKI療效與EML4-ALK相近或更好，也有少部分報道與原發(fā)耐藥有關(guān)。EML4-ALK占90%-95%，

亞型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; 

A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5;

 A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少見非A20有：E18;A17，E6; A17，E6;

 A18，E6; A19；E13; A19等。日本的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)35例接受克唑替尼治療的ALK陽性肺癌患者中，EML4-ALK變體1（V1）

PROFILE 1007研究[1]（二線）：一項(xiàng)三期、開放試驗(yàn)，在347例接受過一次鉑類藥物治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性ALK-陽性肺癌患者中比

較了克唑替尼和化療的療效。化療組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展時，可以交叉進(jìn)入克唑替尼治療組。克唑替尼及化療組的中位無進(jìn)展生存期分別

為7.7 vs 3.0個月，緩解率為65% vs 20%。中位總生存期無明顯差異。

PROFILE 1014研究[2]（一線）：一項(xiàng)開放性、三期臨床試驗(yàn)，比較克唑替尼與化療對343例既往未接受過針對晚期肺癌的全身治療ALK

陽性的晚期非鱗狀細(xì)胞的NSCLC患者的療效。這些患者隨機(jī)分為兩組，分別接受克唑替尼治療（250 mg口服，每天2次），或者接受靜

脈化療（培美曲賽500 mg/m2+順鉑75 mg/m2，或卡鉑，曲線下面積目標(biāo)為5～6 mg/（ml·min），每3周一個療程，共6個療程）。

對于化療組的患者，在出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，允許他們轉(zhuǎn)入到克唑替尼治療組。本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期。

研究結(jié)果：克唑替尼組的無進(jìn)展生存期較化療組顯著延長（中位值，10.9個月對7.0個月）。兩組的客觀緩解率分別為74%和45%（P<0.001）。

兩組的中位總生存期均未達(dá)到（克唑替尼組的死亡風(fēng)險比為0.82）。克唑替尼組的1年生存率為84%，化療組為79%?？诉蛱婺峤M最常見的不

良事件包括視覺障礙、腹瀉、惡心以及水腫?；熃M最常見的不良事件為惡心、乏力、嘔吐和食欲下降。與化療相比，克唑替尼可以顯著減

輕肺癌的相關(guān)癥狀并大幅提高生活質(zhì)量。

2018年，《J Clin Oncol》公布了最終OS結(jié)果[3]?？诉蛱婺峤M和化療組的中位隨訪時間分別為45.7個月(95％CI，42.7-48.8個月)和45.5個

月(95％CI，43.4-49.1個月)。兩組患者的風(fēng)險比HR為0.760，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0978)，克唑替尼組的中位OS未達(dá)到(NR)，化療組的中位OS為47.5個月。

PROFILE 1029研究[4]：一項(xiàng)隨機(jī)、開放、雙臂III期臨床研究，旨在評價在東亞人群（主要是中國人群），克唑替尼一線治療

既往未經(jīng)過系統(tǒng)性治療的ALK陽性NSCLC患者的療效和安全性。PROFILE 1029試驗(yàn)的研究設(shè)計與PROFILE 1014相似，研究結(jié)

果再次證實(shí)：與標(biāo)準(zhǔn)含鉑類化療藥物相比，克唑替尼一線治療能夠顯著延長ALK陽性晚期NSCLC東亞患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。

ALEX研究[5]（一線）：是一項(xiàng)國際性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)，在包括無癥狀CNS轉(zhuǎn)移患者、既往未經(jīng)治療的晚期ALK陽性

NSCLC患者中，比較了阿來替尼（600 mg，每日2次）與克唑替尼（250 mg，每日2次）。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期。

研究結(jié)果：數(shù)據(jù)截止2017年2月，克唑替尼組和阿來替尼組的中位隨訪期分別為17.6個月和18.6個月（164起事件）。在布加替尼組和

克唑替尼組中，12個月無進(jìn)展生存率分別為68.4% vs 48.7%，ORR分別為82.9% vs 75.5%；獨(dú)立審核委員會判定的中位無進(jìn)展生

存期分別為25.7個月和10.4個月（風(fēng)險比，0.47）。在有可測量病變的患者中，經(jīng)證實(shí)的顱內(nèi)緩解率分別為81% vs 50%。阿來替尼

組3~5級不良事件的發(fā)生率較低（阿來替尼組41% vs. 克唑替尼組50%）。

ASCEND-3研究[6]（二線）：是一項(xiàng)II期，單臂研究，評估了既往接受≤3種化療方案且未接受ALK-TKI治療的患者的療效及安

全性。根據(jù)是否合并腦轉(zhuǎn)移，將124例患者分為兩組，分別接受色瑞替尼治療，合并腦轉(zhuǎn)移組、無腦轉(zhuǎn)移組ORR為57.1% vs 74.7%，

PFS為10.8vs19.6個月，OS為36.2vs55.3個月。最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉(85.5%)、惡心(78.2%)、嘔吐(71.8%)、食欲降低(55.6%)

及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(52.4%)。

ASCEND-8研究[8]（一線，亞洲數(shù)據(jù)）：

最新結(jié)果顯示，ASCEND-8研究中的亞洲亞組，塞瑞替尼450 mg/d隨餐組3年P(guān)FS率高達(dá)58.9%。目前最長隨訪時間已經(jīng)超過38個月，

經(jīng)盲法獨(dú)立評審委員（BIRC）評估，塞瑞替尼450mg隨餐組的中位PFS和中位總生存期（OS）仍未達(dá)到，3年OS率高達(dá)93.1%。塞瑞

替尼450 mg/d隨餐組的DCR高達(dá)96.6%，ORR高達(dá)82.8%。

安全性方面，和750mg空腹組相比，450mg隨餐組可顯著降低胃腸道AE發(fā)生率。450mg隨餐組、600mg隨餐組和750mg空腹組任意級

別胃腸道AE（惡心、腹瀉和嘔吐）的發(fā)生率分別是82.8%、78.9%和96.2%。三組中各有1例（3.4%）、1例（5.3%）和2例（7.7%）患者

發(fā)生3/4級胃腸道AE。

ASCEND-8研究[9]（一線，全球數(shù)據(jù)）：2020年WCLC會議公布了意向治療（ITT）人群中位隨訪37.65個月后的更新數(shù)據(jù)。至2020

年3月6日研究結(jié)束時，全分析集共包括306名經(jīng)治和初治的患者，其中療效分析包括198名初治患者（450mg隨餐組，n=73；600mg

隨餐組，n=51；750mg空腹組，n=74）。三組經(jīng)研究者評估的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均較高，其中450mg隨餐

組的ORR達(dá)到75.3%，DCR為94.5%；750mg空腹組的ORR為78.4%，DCR為93.2%。450mg隨餐組和750mg空腹組的ORR和DCR

相似，但是450mg隨餐組的緩解持續(xù)時間（DoR）更長，兩組分別是未達(dá)到和25個月。

ALTA-1L研究[10]（一線）：一項(xiàng)開放標(biāo)簽的多中心、隨機(jī)、3期試驗(yàn)，在既往未接受過ALK抑制劑治療的ALK陽性NSCLC患者中，比較了布

加替尼和克唑替尼的療效和安全性。將既往未接受過ALK抑制劑治療的晚期ALK陽性NSCLC患者隨機(jī)分組（275例），分別接受布加替尼每日1次、

每次180 mg（包括7日的90mg導(dǎo)入期）治療，或者克唑替尼每日2次、每次250 mg治療。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)包括客觀緩解

率和顱內(nèi)緩解。

研究結(jié)果：第一次期中分析時（99起事件），布加替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為11.0個月和9.3個月。在布加替尼組和克唑替尼

組中，12個月無進(jìn)展生存率分別為67% vs 43%，ORR分別為71% vs 60%；在有可測量病變的患者中，經(jīng)證實(shí)的顱內(nèi)緩解率分別為78% vs 

29%。最常見不良事件為胃腸道癥狀、血肌酸激酶水平升高和血谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

2020年，J Clin Oncol發(fā)表了 ALTA-1L研究的第二次中期分析數(shù)據(jù)[11]。布加替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為24.9個月

和15.2個月。PFS分別為24.0 vs.11.0個月(HR0.49，BIRC評估)[研究者評估的PFS為29.4vs9.2個月]，ORR分別為74% vs 62%

；在有可測量病變的患者中，經(jīng)證實(shí)的顱內(nèi)緩解率分別為78% vs26%。

安全性：與治療相關(guān)的最常見的不良事件是皮疹(56%)、ALT升高(46%)、AST升高(41%)、肌酐升高(19%)、便秘(18%)、瘙癢(18%)和面部

水腫(16%)。36例(23%)患者發(fā)生了與治療相關(guān)的3級不良事件，未報告與4級治療相關(guān)的不良事件。

eXalt 3 研究[13](一線)：是一項(xiàng)全球開放多中心隨機(jī)對照Ⅲ期一線臨床研究，實(shí)驗(yàn)組為恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病進(jìn)展；對照組為

克唑替尼250mg BID方案，直至疾病進(jìn)展，兩組之間不允許交叉。2020年WCLC會議上發(fā)表的III期eXalt3試驗(yàn)結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，

恩沙替尼的中位PFS明顯更長（25.8 vs. 12.7個月；P =0.0003）。在改良的ITT人群中，恩沙替尼的中位PFS尚未達(dá)到，而克唑替尼則為12.7個

月。在改良的ITT人群中，恩沙替尼和克唑替尼的ORR分別為75％和67％；在有腦轉(zhuǎn)移的患者中，恩沙替尼的顱內(nèi)ORR為54％，克唑替尼為19％。

NEJM丨ALK陽性，三代藥勞拉替尼大幅度改善PFS

CROWN研究[14](一線)：我們開展了一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、3期試驗(yàn)，本試驗(yàn)納入了既往未因轉(zhuǎn)移性疾病接受過全身性治療的296例晚期ALK陽

性NSCLC患者，并比較了勞拉替尼和克唑替尼的療效。

研究結(jié)果：1. 在勞拉替尼組和克唑替尼組中，12個月時PFS率為78% vs 39%，疾病進(jìn)展或死亡的危險比為0.28；ORR為76% vs 58%；

2. 腦轉(zhuǎn)移，在有可測量的腦轉(zhuǎn)移的患者中顱內(nèi)緩解率分別為82% vs 23%，勞拉替尼組71%的患者達(dá)到了顱內(nèi)完全緩解。3. 勞拉替尼組最常

見的不良事件包括高脂血癥、水腫、體重增加、周圍神經(jīng)病和認(rèn)知受影響。勞拉替尼組的3級或4級不良事件（主要是血脂水平改變）數(shù)量

超過克唑替尼組（72% vs. 56%）。兩組分別有7%和9%的患者因不良事件停止治療。

TPX-0131是一系列EML4-ALK復(fù)合突變最有效的抑制劑，而第1代、第2代和第3代ALK藥物均表現(xiàn)為較低的活性和敏感性（表3）。

肺癌ALK重排耐藥大揭秘，耐藥后如何治療？

第二代ALK抑制劑能夠克服克唑替尼的大多數(shù)耐藥突變(如L1196M, G1269A、F1174L)，但溶劑前沿突變?nèi)鏕1202R將會引起一二代ALK

抑制劑普遍耐藥。第三代ALK抑制劑勞拉替尼對G1202R較為敏感。

Satoshi Yoda等[17]使用二代測序檢測了20名勞拉替尼耐藥的ALK陽性肺癌患者組織樣本，其中7名患者檢出ALK復(fù)合突變，

提示ALK復(fù)合突變是勞拉替尼的主要耐藥機(jī)制。

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