“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代的來臨，使得惡性腫瘤的治療變得越來越精細(xì)和規(guī)范化。包括靶向治療、免疫治療等在內(nèi)的一系列高效低毒的治療方式逐漸在惡性腫瘤的治療領(lǐng)域嶄露頭角。BRCA1/2作為一種重要的生物標(biāo)志物，其檢測有助于鑒別罹患卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌等惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)患者，并且能夠評估患者預(yù)后、輔助治療決策制定，本文就BRCA1/2在臨床中的應(yīng)用、風(fēng)險(xiǎn)評估以及檢測平臺等作一詳細(xì)解讀。

生物學(xué)意義

BRCA突變可以導(dǎo)致同源重組缺陷 (homologous recombination deficiency,HRD)，使得細(xì)胞不能修復(fù)DNA鏈斷裂，并且發(fā)生多種遺傳改變的幾率明顯增加，這種遺傳學(xué)改變與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

臨床見解

遺傳性癌癥綜合征的標(biāo)志物：BRCA突變會導(dǎo)致乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及其他癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

HRD腫瘤對包括鉑類化療和PARP抑制劑在內(nèi)的某些治療方式更敏感。

適用腫瘤類型

卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌。

疑似遺傳綜合征，可能會用于所有實(shí)體瘤。

目前藥物適應(yīng)證

Olaparib

• 有害生殖細(xì)胞BRCA1/2突變、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (metastatic breast cancer, MBC) 化療后應(yīng)用 (如果激素受體陽性，則為內(nèi)分泌治療)[1]

• 復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌鉑類化療后達(dá)到完全緩解(complete remission, CR) 或部分緩解 (partial remission, PR) 后的維持治療[2]

• 有害生殖細(xì)胞BRCA1/2突變型卵巢癌3線以后治療[3]

Niraparib

復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌鉑類化療后達(dá)到完全緩解 (complete remission, CR) 或部分緩解 (partial remission, PR) 后的維持治療[4]

Rucaparib

• 復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌鉑類化療后達(dá)到完全緩解(complete remission, CR) 或部分緩解 (partial remission, PR) 后的維持治療[5]

• 有害生殖細(xì)胞BRCA1/2突變型卵巢癌2線以后治療[6]

遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估

目前，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估篩查指南建議對患者進(jìn)行篩查，以識別可能與BRCA1/2基因潛在有害突變風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的家族史，然后進(jìn)行遺傳咨詢和基因檢測。

對于卵巢癌患者，應(yīng)在診斷時(shí)進(jìn)行生殖細(xì)胞BRCA1/2檢測，并在治療開始前進(jìn)行體細(xì)胞BRCA1/2檢測。

對于乳腺癌患者，以下情況應(yīng)考慮行BRCA1/2檢測：確診時(shí)年齡≤45歲；確診時(shí)年齡≤50歲，伴有原發(fā)性乳腺癌或1個(gè)近親發(fā)生乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌; 確診時(shí)年齡≤60歲的三陰性乳腺癌患者；無論任何年齡，至少2個(gè)近親患有乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌，有一個(gè)患有卵巢癌或乳腺癌的近親，并且確診時(shí)年齡≤50歲，一個(gè)患有乳腺癌的男性近親，或高突變頻率的種族 (德系猶太血統(tǒng))。

對于前列腺癌患者，以下情況應(yīng)考慮行BRCA1/2檢測：轉(zhuǎn)移性疾病或高級別前列腺癌患者，1位近親發(fā)生卵巢癌或乳腺癌，并且確診時(shí)年齡≤50歲或至少2位近親患有乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌。

對于胰腺癌患者，以下情況應(yīng)考慮行BRCA1/2檢測：德系猶太血統(tǒng)患者或1位近親發(fā)生卵巢癌或乳腺癌，并且確診時(shí)年齡≤50歲，或至少2位近親患有乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌。

對于男性乳腺癌患者或家庭成員有已知BRCA1/2基因突變的患者，也應(yīng)考慮進(jìn)行BRCA1/2檢測。

FDA批準(zhǔn)的測試分析和平臺

參考文獻(xiàn)

• 1. Robson M, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

• 2. Pujade-Lauraine E, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1274-1284.

• 3. Matulonis UA, et al. Ann Oncol. 2016;27:1013-1019.

• 4. Mirza MR. et al. N Engl J Med. 2016;375:2154-2164.

• 5. Coleman RL, et al. Lancet. 2017;390:1949-1961.

• 6. Swisher EM, et al. Lancet Oncol. 2017;18:75-87.